2021年ASCO年會公布了關鍵性III期CLEAR/KEYNOTE-581試驗關于樂衛瑪?（侖伐替尼）聯合可瑞達?（帕博利珠單抗）對比舒尼替尼一線治療晚期腎細胞癌患者的最新數據

根據三種HRQoL量表測量的患者報告結局，對健康相關生活質量（HRQoL）進行評價的新分析結果

 

東京和新澤西州肯尼沃思，衛材株式會社（總部：東京，首席執行官：內藤晴夫，“衛材”）聯合MSD近日宣布了關鍵性III期CLEAR試驗（研究307）/KEYNOTE-581試驗最新研究數據，該試驗對樂衛瑪（衛材研發的口服多靶點酪氨酸激酶受體抑制劑）聯合可瑞達（MSD開發的抗PD-1療法）以及樂衛瑪聯合依維莫司對比舒尼替尼用于晚期腎細胞癌（RCC）患者的一線治療進行了研究和評價。在2021年美國臨床腫瘤學會（ASCO）年會（摘要編號4502）的口頭摘要會議上公布了基于患者報告結局評價健康相關生活質量（HRQoL）的新分析結果。CLEAR/KEYTNOTE-581的數據最初在2021年泌尿生殖系統癌癥研討會（ASCO GU）上公布，并發表于《新英格蘭醫學雜志》，該試驗的數據目前正在接受美國食品藥品監督管理局（FDA）的審查。

“這項新分析擴展了我們對CLEAR/KEYNOTE-581試驗在晚期腎細胞癌患者治療中觀察到的結果的理解。”紀念斯隆-凱特琳癌癥中心泌尿生殖系統腫瘤學服務部腎癌科主任Robert Motzer博士表示，“這些附加數據表明，與舒尼替尼相比，接受樂衛瑪+可瑞達治療的患者的特定健康相關生活質量指標獲得了改善，支持該聯合用藥作為患者新的潛在一線治療選擇。”

“我們看到越來越多的患者被診斷為晚期腎細胞癌，因此一直致力于改善這種難治性疾病患者的結局，”MSD研究實驗室腫瘤臨床研究副總裁Gregory Lubiniecki博士談到，“這項新分析基于CLEAR/KEYNOTE-581試驗的早期發現，進一步支持可瑞達聯合樂衛瑪在患者一線治療中的潛在應用。”

“該分析解決了治療晚期腎細胞癌患者的醫務人員關注的問題，并強化了樂衛瑪+可瑞達聯合用藥作為該疾病患者的潛在新治療選擇。”衛材腫瘤業務組首席醫學創新官和首席發現官Takashi Owa博士表示，“這些結果反映了衛材和MSD共同致力于不懈進行徹底的科學研究，竭力改善癌癥治療方法。”

 

CLEAR/KEYNOTE-581中健康相關生活質量（HRQoL）分析的數據

在CLEAR/KEYNOTE-581試驗HRQoL評分的次要終點分析中，評價了樂衛瑪+可瑞達和樂衛瑪+依維莫司與舒尼替尼相比，對晚期RCC患者HRQoL的影響。該評價使用的患者報告結局基于三種HRQoL和癥狀量表，即癌癥治療功能評估腎臟癥狀指數——疾病相關癥狀（FKSI-DRS）、歐洲癌癥研究與治療組織癌癥患者生活質量問卷——核心30（EORTC QLQ-C30）和歐洲生活質量5維3級健康問卷（EuroQoL EQ-5D-3L）。除非另有說明，否則HRQoL分析均基于接受至少一次研究給藥的隨機分組患者的數據。未使用多重檢驗或估計值的校正；p值（雙側）和置信區間（CI）為標示值和描述性。通過混合模型分析，評估較基線的縱向變化。計算了較基線的最小二乘均值差異（LSMD）和95% CI。使用至首次惡化時間（TTD，隨機化至首次惡化事件之間的周數）和至確定性惡化的時間（TUDD，隨機化至最早惡化事件 [后續恢復未超過惡化閾值或無后續HRQoL評估數據] 之間的周數），評估至惡化時間（基于HRQoL的變化和疾病相關癥狀評分≥有意義閾值）。使用Kaplan-Meier法、分層對數秩檢驗和Cox模型，計算并比較所有至惡化時間。

根據QLQ-C30的測量結果，在平均隨訪時間（第46周），在18項HRQoL和疾病相關癥狀評分中，樂衛瑪+可瑞達組14項評分的較基線變化與舒尼替尼組相似，以下指標的HRQoL和疾病相關癥狀評分優于舒尼替尼組（LSMD [95% CI]）：生理機能（3.01 [0.48，5.54]）、疲乏（-2.80 [-5.52，-0.08]）、呼吸困難（-2.79 [-5.33，-0.25]）和便秘（-2.19 [-4.19，-0.18]）。在平均隨訪時間（第46周），在18項HRQoL和疾病相關癥狀評分中，樂衛瑪+依維莫司組14項評分的較基線變化與舒尼替尼組相似，以下指標的HRQoL和疾病相關癥狀評分劣于舒尼替尼組（LSMD [95% CI]）：總體健康評分/QoL（-2.81 [-5.08，-0.54]）、疼痛（2.80 [0.11，5.49]）、食欲下降（4.23 [1.34，7.13]）和腹瀉（5.26 [2.61，7.91]）。

在18項HRQoL和疾病相關癥狀評分中，樂衛瑪+可瑞達組14項評分的TTD與舒尼替尼組相似，生理機能、呼吸困難、食欲下降和EQ-5D視覺模擬量表的TTD遲于舒尼替尼組。在18項HRQoL和疾病相關癥狀評分中，樂衛瑪+可瑞達組16項評分的TUDD遲于舒尼替尼組，認知功能和經濟困難的TUDD與舒尼替尼組相似。

Motzer博士為MSD和衛材提供咨詢服務。

 

關于樂衛瑪?（侖伐替尼）膠囊

樂衛瑪是由衛材發現并開發的一種口服多激酶抑制劑，可抑制血管內皮生長因子（VEGF）受體VEGFR1（FLT1）、VEGFR2（KDR）和VEGFR3（FLT4）的激酶活性。除正常細胞功能外，樂衛瑪還可抑制與致病性血管生成、腫瘤生長和癌癥進展相關的其他激酶，包括成纖維細胞生長因子（FGF）受體FGFR1-4、血小板衍生生長因子受體α（PDGFRα）、KIT和RET。在同系小鼠腫瘤模型中，與任一藥物單獨給藥相比，侖伐替尼聯合抗PD-1單克隆抗體可減少腫瘤相關巨噬細胞的數量，增加活化的細胞毒性T細胞的數量，表現出更強的抗腫瘤活性。與任一藥物單獨給藥相比，侖伐替尼和依維莫司聯合用藥顯示抗血管生成和抗腫瘤活性增加，表現為體外人內皮細胞增殖、管形成和VEGF信號減少，以及人腎細胞癌小鼠異種移植模型中腫瘤體積減小。

樂衛瑪已在超過70個國家（包括美國、日本、中國、歐洲和亞洲的部分國家）獲批用于放射性碘難治性分化型甲狀腺癌的單藥治療。此外，樂衛瑪已在超過70個國家（包括日本、美國、中國、歐洲和亞洲的部分國家）獲批用于不可切除肝細胞癌的單藥治療。在超過60個國家（包括美國、歐洲和亞洲的部分國家），樂衛瑪還被批準與依維莫司聯合用藥，用于治療既往曾接受過抗血管生成治療的腎細胞癌患者。在歐洲，樂衛瑪以商品名Kisplyx?上市，用于治療腎細胞癌。同時，樂衛瑪也在超過10個國家（包括美國、加拿大和澳大利亞）獲批用于與可瑞達聯合用藥治療在既往接受全身治療后出現疾病進展、不適合根治性手術或放療的非微衛星高度不穩定（MSI-H）或錯配修復缺陷型（dMMR）晚期子宮內膜癌患者。該適應癥的持續批準取決于各項確證性試驗中臨床獲益的驗證和描述。樂衛瑪在日本也被批準用于不可切除胸腺癌的單藥治療。

 

關于可瑞達?（帕博利珠單抗）注射液，100 mg

可瑞達是一種抗PD-1治療藥物，通過提高人體免疫系統幫助監測和抗擊腫瘤細胞的能力發揮作用。可瑞達是一種人源化單克隆抗體，可阻斷PD-1與其配體PD-L1和PD-L2之間的相互作用，從而激活T淋巴細胞，這種淋巴細胞可能對腫瘤細胞和健康細胞均有作用。

MSD目前正在進行行業內規模最大的免疫腫瘤學臨床研究項目。目前有1400多項在多種癌癥和治療環境中研究可瑞達的試驗。可瑞達臨床項目旨在了解可瑞達在癌癥中的作用以及可能預測患者從可瑞達治療中獲益可能性的因素，包括探索幾種不同的生物標志物。

 

關于CLEAR（研究307）/KEYNOTE-581

CLEAR/KEYNOTE-581試驗是一項評價樂衛瑪聯合可瑞達或依維莫司對比舒尼替尼用于晚期RCC患者的一線治療的III期、多中心、隨機、開放性試驗（ClinicalTrials.gov，NCT02811861）。主要終點是根據RECIST v1.1經獨立審查評估的無進展生存期。次要終點包括總生存期、客觀緩解率、HRQoL和安全性。共有1069例患者按1:1:1的比例隨機接受樂衛瑪（20 mg，口服，每日一次）聯合可瑞達（200 mg，靜脈注射，每三周一次，最多24個月）；樂衛瑪（18 mg，口服，每日一次）聯合依維莫司（5 mg，口服，每日一次）；或舒尼替尼（50 mg，口服，每日一次，給藥4周，隨后停藥兩周）。治療持續至研究者根據RECIST v1.1判斷并由獨立影像學審查委員會（IRC）確認的不可接受的毒性或疾病進展。如果患者臨床穩定，且研究者認為患者可獲得臨床獲益，則允許在RECIST定義的疾病進展后給予樂衛瑪+可瑞達。可瑞達最長持續24個月；然而，樂衛瑪可持續超過24個月。在基線時進行腫瘤狀態評估，然后每8周評估一次。

 

關于腎細胞癌（RCC）1,2,3,4,5,6

據估計，2020年全球新診斷腎癌病例超過43.1萬例，死亡人數超過17.9萬例。在日本，2020年新診斷病例超過2.5萬例，死亡病例超過8000例。據估計，2021年美國將有近7.6萬例新診斷腎癌病例，死亡病例近1.4萬例。腎細胞癌是迄今為止最常見的腎癌類型；每10例腎癌確診病例中約有9例為腎細胞癌。腎細胞癌在男性中較常見，其發生率約為女性的兩倍。大多數腎細胞癌病例是在其他腹部疾病的影像學檢查中偶然發現的。約30%的腎細胞癌患者在診斷時即已轉移，多達40%的患者在因局限性腎細胞癌接受初次手術治療后發生轉移。生存率高度依賴于診斷時的分期，轉移性疾病患者的五年生存率為13%。

 

關于MSD和衛材的戰略合作

2018年3月，衛材和MSD通過一家附屬公司，就樂衛瑪的全球共同開發和共同商業化達成了戰略合作。根據協議，兩家公司將聯合開發、生產樂衛瑪并將其商業化。樂衛瑪既可作為單藥治療，也可與可瑞達（MSD的抗PD-1治療藥物）聯合用藥。

除了在幾種不同腫瘤類型中正在進行的評價樂衛瑪+可瑞達聯合治療的臨床研究外，兩家公司還通過LEAP（侖伐替尼聯合帕博利珠單抗）臨床項目共同發起了新的臨床研究來評價聯合治療，涉及20項臨床試驗、14種腫瘤類型（子宮內膜癌、肝細胞癌、黑色素瘤、非小細胞肺癌、腎細胞癌、頭頸部鱗狀細胞癌、尿路上皮癌、膽道癌、結直腸癌、胃癌、膠質母細胞瘤、卵巢癌、胰腺癌和三陰性乳腺癌）。

 

衛材專注于癌癥治療

衛材專注于抗癌藥物的研發，致力于腫瘤微環境（從現有的自主研發的化合物中得到了大量的經驗和知識）以及驅動基因突變及異常剪接的因素（利用RNA剪切平臺）等領域（Ricchi），在這些領域，還有很多患者的需求未得到真正的滿足，衛材希望成為腫瘤學領域的領導者。衛材希望從這些Ricchi中發現具有新靶點、新作用機制并有望治愈癌癥的創新藥。

 

關于衛材

衛材是一家全球領先的研發型制藥公司，總部位于日本，在全球約有10,000名員工。衛材將企業使命定義為“將患者及其家屬的利益放在首位，為提升其福祉做出貢獻”，公司將這種使命稱為關心人類健康（hhc）理念。衛材致力于在腫瘤學和神經病學等醫療需求高度未得到滿足的治療領域提供創新產品，努力實現公司的hhc理念。本著hhc的精神，衛材會進一步履行這一承諾，運用公司擁有的科學專業知識、臨床能力和對患者的了解，發現并開發創新解決方案，幫助解決社會最棘手的未得到滿足的需求，包括被忽視的熱帶病和可持續發展目標。

有關衛材的更多信息，請訪問www.eisai.com（適用于全球）、us.eisai.com（適用于美國）或www.eisai.eu（適用于歐洲、中東、非洲），也可通過Twitter（美國和全球）和LinkedIn（適用于美國）與我們聯系。

 

1 世界衛生組織國際癌癥研究機構，《腎癌簡報》，Cancer Today，2020年。https://gco.iarc.fr/today/data/factsheets/cancers/29-Kidney-fact-sheet.pdf .

2 世界衛生組織國際癌癥研究機構，《日本簡報》，Cancer Today，2020年。https://gco.iarc.fr/today/data/factsheets/populations/392-japan-fact-sheets.pdf .

3 美國癌癥協會，《有關腎癌的關鍵統計數據》，https://www.cancer.org/cancer/kidney-cancer/about/key-statistics.html .

4 Thomas A. Z. et al. 轉移瘤切除術在腎細胞癌伴肉瘤樣分化患者中的作用：匹配對照分析。《美國泌尿外科雜志》，2016年9月；第196（3）期：第678-684頁。https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5014677/pdf/nihms773463.pdf .

5 Shinder B et al. 晚期和轉移性腎細胞癌的外科治療：多學科方法 Frontiers in Oncology. 2017; 7: 107.https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5449498/#__ffn_sectitle .

6 Padala, S. A., Barsouk, A., Thandra, K. C., Saginala, K., Mohammed, A., Vakiti, A., Rawla, P., & Barsouk, A. (2020).《腎細胞癌流行病學》，世界腫瘤學雜志，第11（3）期，第79-87頁https://doi.org/10.14740/wjon1279 .