歐洲藥品管理局受理抗癌藥侖伐替尼+帕博利珠單抗聯合療法用于另外兩種適應癥（晚期腎細胞癌和晚期子宮內膜癌）的上市許可申請

衛材株式會社（總部：東京，首席執行官：內藤晴夫，以下簡稱“衛材”）近日宣布，歐洲藥品管理局（EMA）已確認受理衛材自主研發的多靶點酪氨酸激酶受體抑制劑甲磺酸侖伐替尼（產品名稱：LENVIMA?/Kisplyx?，以下簡稱“侖伐替尼”）聯合MSD研發的抗PD-1藥物帕博利珠單抗（商品名：KEYTRUDA?）用于治療晚期腎細胞癌（RCC）和晚期子宮內膜癌（EC）的審評申請。

侖伐替尼+帕博利珠單抗聯合療法用于治療RCC適應癥的申請是基于晚期RCC患者一線治療的關鍵性III期CLEAR研究（研究307/KEYNOTE-581）的結果，該研究結果在2021年泌尿生殖系統癌癥研討會（ASCO GU）上公布，并同期發表于2021年2月的《新英格蘭醫學雜志》。在該試驗中，侖伐替尼+帕博利珠單抗聯合療法與單用舒尼替尼相比，在主要終點無進展生存期（PFS）以及關鍵次要終點總生存期（OS）和客觀緩解率（ORR）方面顯示出具有統計學顯著性和臨床意義的改善。

此外，侖伐替尼+帕博利珠單抗聯合療法用于治療EC適應癥的申請是基于關鍵性III期研究309/KEYNOTE-775的結果（晚期子宮內膜癌患者在任何背景下接受過一種含鉑化療方案之后接受侖伐替尼聯合帕博利珠單抗），該研究結果于2021年3月在2021年美國婦科腫瘤學會（SGO）女性癌癥年會上發表。在該試驗中，侖伐替尼+帕博利珠單抗聯合療法與化療（醫生選擇的多柔比星或紫杉醇）相比，在主要終點PFS和OS以及次要終點ORR方面顯示出具有統計學顯著性和臨床意義的改善。

這些研究中侖伐替尼+帕博利珠單抗聯合療法的安全性特征與既往研究報告的特征大體一致。

據估計，2020年全球新診斷腎癌病例超過430,000例，有接近180,000人死于該疾病1。在歐洲，2020年新診斷病例超過138,000例，死亡病例超過54,000例1。RCC是目前最常見的腎癌類型；10例腎癌中約9例為RCC2。約30%的RCC患者在診斷時即已轉移，多達40%的患者在因局限性RCC接受初次手術治療后發生轉移3,4。

據估計，2020年全球新診斷子宮體癌病例超過417,000例，有接近97,000人死于該疾病5。在歐洲，2020年新診斷病例超過130,000例，死亡病例超過29,000例5。EC是最常見的子宮體癌類型。認為90%以上的子宮體癌發生在子宮內膜6。

生存率因診斷分期不同而有很大差異，轉移性RCC和轉移性EC的五年生存率分別為12%和17%。兩種疾病預后均較差。

2018年3月，衛材和MSD通過一家附屬公司，針對侖伐替尼單藥治療以及與MSD的抗PD-1藥物帕博利珠單抗聯合用藥的全球共同開發和商業化達成戰略合作。

衛材將腫瘤領域定位為關鍵治療領域，旨在發現具有治愈癌癥潛力的革命性新藥。衛材致力于探索侖伐替尼的潛在臨床益處，為進一步滿足癌癥患者及其家人和醫療保健提供者的多樣化需求，并提高他們的福祉而做出努力。

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[編者注]

1.關于甲磺酸侖伐替尼（產品名稱：LENVIMA/Kisplyx）

侖伐替尼是由衛材發現并開發的一種口服多激酶抑制劑，可抑制血管內皮生長因子（VEGF）受體VEGFR1（FLT1）、VEGFR2（KDR）和VEGFR3（FLT4）的激酶活性。除正常細胞功能外，侖伐替尼還可抑制與致病性血管生成、腫瘤生長和癌癥進展相關的其他激酶，包括成纖維細胞生長因子（FGF）受體FGFR1-4、血小板衍生生長因子受體α（PDGFRα）、KIT和RET。

在同系小鼠腫瘤模型中，與任一藥物單獨給藥相比，侖伐替尼聯合抗PD-1單克隆抗體可減少腫瘤相關巨噬細胞的數量，增加活化的細胞毒性T細胞的數量，表現出更強的抗腫瘤活性。

目前，侖伐替尼已在超過70個國家（包括日本、中國、歐洲和亞洲的部分國家）獲批單藥用于甲狀腺癌的治療，并在美國獲批單藥用于放射性碘難治性分化型甲狀腺癌的治療。此外，侖伐替尼已在超過65個國家（包括日本、美國、中國、歐洲和亞洲的部分國家）獲批單藥用于不可切除肝細胞癌的治療。在超過60個國家（包括美國、歐洲和亞洲的部分國家），侖伐替尼還被批準與依維莫司聯合用藥，用于治療既往曾接受過抗血管生成治療的腎細胞癌患者。在歐洲，侖伐替尼以商品名Kisplyx?上市，用于治療腎細胞癌。同時，侖伐替尼也在超過10個國家（包括美國、加拿大和澳大利亞）獲批與帕博利珠單抗聯合用藥用于治療既往接受全身治療后出現疾病進展、不適合根治性手術或放療的非微衛星高度不穩定（MSI-H）或錯配修復缺陷型（dMMR）子宮內膜癌患者。該適應癥的持續批準取決于各項確證性試驗中臨床獲益的驗證和描述。Lenvima在日本也被批準單藥用于不可切除胸腺癌的治療。

2.關于CLEAR研究（研究307/KEYNOTE-581）

CLEAR研究（研究307/KEYNOTE-581）是一項評價侖伐替尼聯合帕博利珠單抗或依維莫司對比舒尼替尼用于晚期RCC患者一線治療的III期、多中心、隨機、開放性試驗（ClinicalTrials.gov，NCT02811861）。主要終點是由獨立審查委員會根據實體瘤療效評價標準（RECIST）1.1版評估的PFS。關鍵次要終點包括OS、ORR和安全性。共有1069例患者被隨機分配至三個治療組，分別接受侖伐替尼（20 mg，口服，每日一次）聯合帕博利珠單抗（200 mg，靜脈注射，每三周一次）；侖伐替尼（18 mg，口服，每日一次）聯合依維莫司（5 mg，口服，每日一次）；或舒尼替尼（50 mg，口服，每日一次，治療4周，隨后停藥2周）。

對于獨立審查委員會根據RECIST v1.1評估的試驗主要終點PFS，侖伐替尼+帕博利珠單抗組的疾病進展或死亡風險比舒尼替尼組降低61%（HR=0.39 [95% CI：0.32-0.49]；p<0.001），中位PFS為23.9個月（95% CI：20.8-27.7），而接受舒尼替尼治療的患者的中位PFS為9.2個月（95% CI：6.0-11.0）。對于試驗的關鍵次要終點，與接受舒尼替尼治療的患者相比，侖伐替尼+帕博利珠單抗組的死亡風險降低34%（HR=0.66 [95% CI：0.49-0.88]；p=0.005）。中位隨訪27個月后，任一治療組均未達到中位OS。接受侖伐替尼+帕博利珠單抗聯合治療的患者的ORR為71.0%（95% CI：66.3-75.7），完全緩解（CR）率為16.1%，部分緩解（PR）率為54.9%，而接受舒尼替尼治療的患者的ORR為36.1%（95% CI：31.2-41.1），CR率為4.2%，PR率為31.9%（相對風險=1.97 [95% CI：1.69-2.29]）。接受侖伐替尼+帕博利珠單抗聯合治療的患者的中位緩解持續時間（DOR）為25.8個月（95% CI：22.1-27.9），而接受舒尼替尼治療的患者的DOR為14.6個月（95% CI：9.4-16.7）。 在侖伐替尼+帕博利珠單抗組中，治療相關不良事件（TRAE）導致18.5%的患者停用侖伐替尼，25.0%的患者停用帕博利珠單抗，9.7%的患者停用侖伐替尼+帕博利珠單抗。在舒尼替尼組中，TRAE導致10.0%的患者停用舒尼替尼。侖伐替尼+帕博利珠單抗組1.1%的患者和舒尼替尼組0.3%的患者發生了5級TRAE。侖伐替尼+帕博利珠單抗組71.6%的患者和舒尼替尼組58.8%的患者發生了≥3級TRAE。在侖伐替尼+帕博利珠單抗組中，至少20%的患者發生的最常見TRAE（任何級別）為腹瀉（54.5%）、高血壓（52.3%）、甲狀腺功能減退癥（42.6%）、食欲減退（34.9%）、疲乏（32.1%）和口腔黏膜炎（32.1%）。在舒尼替尼組中，至少20%的患者發生的最常見TRAE（任何級別）為腹瀉（44.4%）、高血壓（39.1%）、口腔黏膜炎（37.4%）、手足綜合征（35.9%）、疲乏（32.1%）和惡心（27.6%）。 3.關于研究309/KEYNOTE-775 研究309/KEYNOTE-775是一項評價侖伐替尼+帕博利珠單抗聯合治療用于既往在任何背景下接受過一種含鉑化療方案的晚期子宮內膜癌患者的多中心、隨機、開放性、III期試驗（ClinicalTrials.gov，NCT03517449）。盲態獨立中心審查委員會（BICR）根據RECIST v1.1評估的雙重主要終點為PFS和OS。次要終點包括BICR根據RECIST v1.1選擇的ORR以及安全性/耐受性。在入組的827例患者中，697例患者屬于錯配修復完整型（pMMR），130例患者屬于錯配修復缺陷型（dMMR）。患者以1:1的比例隨機接受侖伐替尼（20 mg，口服，每日一次）聯合帕博利珠單抗（200 mg，靜脈[IV]注射，每3周一次）治療最長35個周期（約2年）；或醫生選擇的化療藥物（TPC）：多柔比星（60 mg/m2 IV，每3周1次，最大累積劑量為500 mg/m2）或紫杉醇（80 mg/m2 IV，每28天為一個周期 [連續3周每周一次紫杉醇給藥，停藥1周]）。 本研究在所有入組人群（pMMR和dMMR）和pMMR亞組中均達到雙重主要終點PFS（BICR根據RECIST v1.1評估）和OS以及次要有效性終點ORR（BICR根據RECIST v1.1評估）。所有入組人群和pMMR亞組的中位隨訪時間均為11.4個月。在所有入組人群中觀察到PFS出現具有統計學顯著性和臨床意義的改善，其中侖伐替尼+帕博利珠單抗組（n=411）的疾病進展或死亡風險降低44%（HR=0.56 [95% CI：0.47-0.66]；p<0.0001），中位PFS為7.2個月（95% CI：5.7-7.6；事件數=281），而接受TPC的患者（n=416）的中位PFS為3.8個月（95% CI：3.6-4.2；事件數=286）。此外，在所有入組人群中觀察到OS出現具有統計學顯著性和臨床意義的改善，其中侖伐替尼+帕博利珠單抗組的死亡風險降低38%（HR=0.62 [95% CI：0.51-0.75]；p<0.0001），中位OS為18.3個月（95% CI：15.2-20.5；事件數=188），而接受TPC的患者的中位OS為11.4個月（95% CI：10.5-12.9；事件數=245）。侖伐替尼+帕博利珠單抗聯合治療的安全性特征與兩種單藥治療的既定安全性特征大體一致。 在所有入組人群中，接受侖伐替尼+帕博利珠單抗聯合治療的患者的次要有效性終點ORR為31.9%（95% CI：27.4-36.6），CR率為6.6%，PR率為25.3%，接受TPC的患者的ORR為14.7%（95% CI：11.418.4），CR率為2.6%，PR率為12.0%（ORR與TPC組的差異為17.2個百分點；p<0.0001）。對于緩解患者，接受侖伐替尼+帕博利珠單抗聯合治療的患者的中位緩解持續時間（DOR）為14.4個月（范圍：1.6-23.7），而接受TPC的患者為5.7個月（范圍：0.0-24.2）。 所有入組人群和pMMR亞組的結果相似。在pMMR亞組中，侖伐替尼+帕博利珠單抗組的疾病進展或死亡風險降低40%（HR=0.60 [95% CI：0.50-0.72]；p<0.0001），中位PFS為6.6個月（95% CI：5.6-7.4；事件數=247），而接受TPC的患者的中位PFS為3.8個月（95% CI：3.6-5.0；事件數=238）。侖伐替尼+帕博利珠單抗組的死亡風險降低32%（HR=0.68 [95% CI：0.56-0.84]；p=0.0001），中位OS為17.4個月（95% CI：14.2-19.9；事件數=165），而接受TPC的患者的中位OS為12.0個月（95% CI：10.8-13.3；事件數=203）。接受侖伐替尼+帕博利珠單抗聯合治療的患者的次要終點ORR為30.3%（95% CI：25.5-35.5），CR率為5.2%，PR率為25.1%，而接受TPC的患者的ORR為15.1%（95% CI：11.5-19.3），CR率為2.6%，PR率為12.5%（ORR與TPC組的差異為15.2個百分點；p<0.0001）。對于緩解患者，接受侖伐替尼+帕博利珠單抗聯合治療的患者的中位DOR為9.2個月（范圍：1.6-23.7），而接受TPC的患者的中位DOR為5.7個月（范圍：0.0-24.2）。 在所有入組人群中，在侖伐替尼+帕博利珠單抗組（n=406）中，治療中出現的不良事件（TEAE）（任何級別）導致30.8%的患者停用侖伐替尼，18.7%的患者停用帕博利珠單抗，14.0%的患者停用侖伐替尼+帕博利珠單抗。在TPC組中（n=388），TEAE（任何級別）導致8.0%的患者終止化療。侖伐替尼+帕博利珠單抗組5.7%的患者和TPC組4.9%的患者發生了5級TEAE（任何原因）。侖伐替尼+帕博利珠單抗組88.9%的患者和TPC組72.7%的患者發生了≥3級TEAE。在侖伐替尼+帕博利珠單抗組中，至少25%的患者發生的最常見TEAE（任何級別）為高血壓（64.0%）、甲狀腺功能減退癥（57.4%）、腹瀉（54.2%）、惡心（49.5%）、食欲減退（44.8%）、嘔吐（36.7%）、體重減輕（34.0%）、疲乏（33.0%）、關節痛（30.5%）、蛋白尿（28.8%）、貧血（26.1%）、便秘（25.9%）和尿路感染（25.6%）。在TPC組中，至少25%的患者發生的最常見TEAE（任何級別）為貧血（48.7%）、惡心（46.1%）、中性粒細胞減少癥（33.8%）、脫發（30.9%）和疲乏（27.6%）。侖伐替尼+帕博利珠單抗組的中位治療持續時間為231天（范圍：1-817），TPC組的中位治療持續時間為104.5天（范圍：1-785天）。 4.關于MSD和衛材的戰略合作 2018年3月，衛材和MSD通過一家附屬公司，就侖伐替尼的全球共同開發和商業化達成了戰略合作。根據協議，兩家公司將聯合開發、生產侖伐替尼并將其商業化。侖伐替尼既可作為單藥治療，也可與MSD的抗PD-1治療藥物帕博利珠單抗聯合用藥。 除了在幾種不同腫瘤類型中正在進行的評價侖伐替尼+帕博利珠單抗聯合治療的臨床研究外，兩家公司還通過LEAP（侖伐替尼聯合帕博利珠單抗）臨床項目共同發起了新的臨床研究來評價聯合治療，涉及20余項臨床試驗、14種腫瘤類型（子宮內膜癌、肝細胞癌、黑色素瘤、非小細胞肺癌、腎細胞癌、頭頸部鱗狀細胞癌、尿路上皮癌、膽道癌、結直腸癌、胃癌、膠質母細胞瘤、卵巢癌、胰腺癌和三陰性乳腺癌）。 5.衛材專注于癌癥 衛材專注于抗癌藥物的研發，致力于腫瘤微環境（從現有的自主研發的化合物中得到了大量的經驗和知識，例如甲磺酸艾立布林[商品名：Halaven?]和侖伐替尼）以及驅動基因突變及異常剪接的因素（利用RNA剪切平臺）等領域（Ricchi），在這些領域，還有很多患者的需求未得到真正的滿足，衛材希望成為腫瘤學領域的領導者。衛材希望從這些Ricchi中發現具有新靶點、新作用機制并有望治愈癌癥的創新藥。 1 世界衛生組織國際癌癥研究機構，《腎癌簡報》Cancer Today，2020年。 https://gco.iarc.fr/today/data/factsheets/cancers/29-Kidney-fact-sheet.pdf. 2 美國癌癥協會，《有關腎癌的關鍵統計數據》 https://www.cancer.org/cancer/kidney-cancer/about/key-statistics.html. 3 Thomas A. Z. et al. 轉移瘤切除術在腎細胞癌伴肉瘤樣分化患者中的作用：匹配對照分析。美國泌尿外科雜志 2016年9月；第196（3）期：第678-684頁。 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5014677/. 4 Shinder B et al. 晚期和轉移性腎細胞癌的手術治療：多學科方法。 Frontiers in Oncology. 2017年；第7期：第107頁。 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5449498/#ffn sectitle. 5 世界衛生組織國際癌癥研究機構，《子宮體癌簡報》Cancer Today，2020年。 https://gco.iarc.fr/today/data/factsheets/cancers/24-Corpus-uteri-fact-sheet.pdf. 6 美國癌癥協會，Facts & Figures 2020 pdf： https://www.cancer.org/research/cancer-facts-statistics/all-cancer-facts-figures/cancer-facts-figures-2020.html 7 Padala, S. A., Barsouk, A., Thandra, K. C., Saginala, K., Mohammed, A., Vakiti, A., Rawla, P., & Barsouk, A. (2020).腎細胞癌流行病學。世界腫瘤學雜志，第11（3）期，第79-87頁 https://doi.org/10.14740/wjon1279. 8 美國癌癥協會網站，訪問日期：2021年2月1日： https://www.cancer.org/cancer/endometrial-cancer/detection-diagnosis-staging/survival-rates.html.