抗癌藥LENVIMA?聯合KEYTRUDA?新增晚期腎細胞癌適應癥的日本申請
衛材株式會社（總部：東京，首席執行官：內藤晴夫，以下簡稱“衛材”）和MSD子公司MSD K.K.近日宣布，衛材已在日本提交了一項衛材自主研發的多靶點酪氨酸激酶受體抑制劑LENVIMA?（通用名：甲磺酸侖伐替尼）聯合MSD研發的KEYTRUDA?（通用名：帕博利珠單抗）用于治療晚期腎細胞癌（RCC）的申請。這是該聯合療法在日本提交的首次申請。
該申請基于晚期RCC患者一線治療的III期CLEAR研究（研究307/KEYNOTE-581）的結果，該研究結果在2021年泌尿生殖系統癌癥研討會（ASCO GU）上公布，并同期發表于2021年2月的《新英格蘭醫學雜志》。在該試驗中，LENVIMA+KEYTRUDA聯合療法與單用舒尼替尼相比，在主要終點無進展生存期（PFS）以及關鍵次要終點總生存期（OS）和客觀緩解率（ORR）方面顯示出具有統計學顯著性和臨床意義的改善。LENVIMA+KEYTRUDA的安全性特征與既往研究報告的特征一致。
據估計，2020年全球新診斷腎癌病例超過430,000例，有接近180,000人死于該疾病1。在日本，2020年新診斷病例超過25,000例，死亡病例超過8,000例2。RCC是目前最常見的腎癌類型；10例腎癌中約9例為RCC3。大多數RCC病例是在其他腹部疾病的影像學檢查中偶然發現的。約30%的RCC患者在診斷時即已轉移，多達40%的患者在因局限性RCC接受初次手術治療后發生轉移4,5。患者的生存率高度依賴于診斷時的腫瘤分期，存在轉移的患者的五年生存率為12%，預后較差6。
自2018年10月以來，衛材和MSD一直在日本合作提供LENVIMA信息，并將共同努力，加速提高LENVIMA和KEYTRUDA對癌癥患者的貢獻。
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<編者注>
1.關于LENVIMA（通用名：甲磺酸侖伐替尼）
LENVIMA是由衛材發現并開發的一種口服多靶點酪氨酸激酶受體抑制劑，可抑制血管內皮生長因子（VEGF）受體VEGFR1（FLT1）、VEGFR2（KDR）和VEGFR3（FLT4）的激酶活性。除正常細胞功能外，LENVIMA還可抑制與致病性血管生成、腫瘤生長和癌癥進展相關的其他激酶，包括成纖維細胞生長因子（FGF）受體FGFR1-4、血小板衍生生長因子受體α（PDGFRα）、KIT和RET。在同系小鼠腫瘤模型中，與任一藥物單獨給藥相比，侖伐替尼聯合抗PD-1單克隆抗體可減少腫瘤相關巨噬細胞的數量，增加活化的細胞毒性T細胞的數量，表現出更強的抗腫瘤活性。目前，LENVIMA已在超過70個國家（包括日本、中國、歐洲和亞洲的部分國家）獲批單藥用于甲狀腺癌的治療，并在美國獲批單藥用于放射性碘難治性分化型甲狀腺癌的治療。此外，LENVIMA已在超過65個國家（包括日本、美國、中國、歐洲和亞洲的部分國家）獲批單藥用于不可切除肝細胞癌的治療。在超過60個國家（包括美國、歐洲和亞洲的部分國家），LENVIMA還被批準與依維莫司聯合用藥，用于治療既往曾接受過抗血管生成治療的腎細胞癌患者。在歐洲，LENVIMA以商品名Kisplyx?上市，用于治療腎細胞癌。同時，LENVIMA也在超過10個國家（包括美國、加拿大和澳大利亞）獲批與帕博利珠單抗聯合用于治療既往接受全身治療后出現疾病進展、不適合根治性手術或放療的非微衛星高度不穩定（MSI-H）或錯配修復缺陷型（dMMR）晚期子宮內膜癌患者。該適應癥的持續批準取決于各項確證性試驗中臨床獲益的驗證和描述。LENVIMA在日本也被批準用于不可切除胸腺癌的單藥治療。
2.關于KEYTRUDA（帕博利珠單抗）
KEYTRUDA是一種抗PD-1治療藥物，通過提高人體免疫系統檢測和抗擊腫瘤細胞的能力發揮作用。KEYTRUDA是一種人源化單克隆抗體，可阻斷PD-1與其配體PD-L1和PD-L2之間的相互作用，從而激活T淋巴細胞，這種淋巴細胞可能對腫瘤細胞和健康細胞均有作用。
MSD目前正在進行行業內規模最大的免疫腫瘤學臨床研究項目。目前有1400多項在多種癌癥和治療環境中研究KEYTRUDA的試驗。KEYTRUDA臨床項目旨在了解KEYTRUDA在癌癥中的作用以及可以通過哪些因素來預測一名患者是否能從KEYTRUDA治療中獲益，包括探索幾種不同的生物標志物。
在日本，KEYTRUDA已被批準用于治療黑色素瘤、不可切除的晚期/復發性非小細胞肺癌、復發性或難治性經典霍奇金淋巴瘤、化療后進展的不可根治性切除的尿路上皮癌、化療后進展的晚期/復發性微衛星高度不穩定（MSI-High）實體瘤（僅限于難以接受標準治療時使用）、不可根治性切除或轉移性腎細胞癌、復發或遠端轉移性頭頸部癌以及化療后進展的PD-L1陽性不可根治性切除的晚期/復發性食管鱗狀細胞癌。
3.關于腎細胞癌（RCC）
據估計，2020年全球新診斷腎癌病例超過430,000例，有接近180,000人死于該疾病1。在日本，2020年新診斷病例超過25,000例，死亡病例超過8,000例2。據估計，僅在美國，2021年將有超過76,000例新診斷腎癌病例，死亡病例近14,000例3。RCC是目前最常見的腎癌類型；10例腎癌中約9例為RCC3。男性中RCC更常見，發生率約為女性的兩倍3。大多數RCC病例是在其他腹部疾病的影像學檢查中偶然發現的。約30%的RCC患者在診斷時即已轉移，多達40%的患者在因局限性RCC接受初次手術治療后發生轉移4,5。患者的生存率高度依賴于診斷時的腫瘤分期，存在轉移的患者的五年生存率為12%，預后較差6。
4.關于CLEAR研究（研究307/KEYNOTE-581）
CLEAR研究（研究307/KEYNOTE-581）是一項評價LENVIMA聯合KEYTRUDA或依維莫司對比舒尼替尼用于晚期RCC患者的一線治療的III期、多中心、隨機、開放性試驗（ClinicalTrials.gov，NCT02811861）。主要終點是由獨立審查委員會根據實體瘤療效評價標準（RECIST）1.1版評估的PFS。關鍵次要終點包括OS、ORR和安全性。共有1069例患者被隨機分配至三個治療組，分別接受LENVIMA（20 mg，口服，每日一次）聯合KEYTRUDA（200 mg，靜脈注射，每三周一次）；LENVIMA（18 mg，口服，每日一次）聯合依維莫司（5 mg，口服，每日一次）；或舒尼替尼（50 mg，口服，每日一次，治療4周，隨后停藥2周）。
對于獨立審查委員會根據RECIST v1.1評估的試驗主要終點PFS，LENVIMA+KEYTRUDA組的疾病進展或死亡風險比舒尼替尼組降低61%（HR=0.39 [95% CI：0.32-0.49]；p<0.001），中位PFS為23.9個月（95% CI：20.8-27.7），而接受舒尼替尼治療的患者的中位PFS為9.2個月（95% CI：6.0-11.0）。對于試驗的關鍵次要終點，與接受舒尼替尼治療的患者相比，LENVIMA+KEYTRUDA組的死亡風險降低34%（HR=0.66 [95% CI：0.49-0.88]；p=0.005）。中位隨訪27個月后，任一治療組均未達到中位OS。接受LENVIMA+KEYTRUDA聯合治療的患者的ORR為71.0%（95% CI：66.3-75.7），完全緩解（CR）率為16.1%，部分緩解（PR）率為54.9%，而接受舒尼替尼治療的患者的ORR為36.1%（95% CI：31.2-41.1），CR率為4.2%，PR率為31.9%（相對風險=1.97 [95% CI：1.69-2.29]）。接受LENVIMA+KEYTRUDA聯合治療的患者的中位緩解持續時間（DOR）為25.8個月（95% CI：22.1-27.9），而接受舒尼替尼治療的患者的DOR為14.6個月（95% CI：9.4-16.7）。 在LENVIMA+KEYTRUDA組中，治療相關不良事件（TRAE）導致18.5%的患者停用LENVIMA，25.0%的患者停用KEYTRUDA，9.7%的患者停用LENVIMA+KEYTRUDA。在舒尼替尼組中，TRAE導致10.0%的患者停用舒尼替尼。LENVIMA+KEYTRUDA組1.1%的患者和舒尼替尼組0.3%的患者發生了5級TRAE。LENVIMA+KEYTRUDA組71.6%的患者和舒尼替尼組58.8%的患者發生了≥3級TRAE。在LENVIMA+KEYTRUDA組中，至少20%的患者發生的最常見TRAE（任何級別）為腹瀉（54.5%）、高血壓（52.3%）、甲狀腺功能減退癥（42.6%）、食欲減退（34.9%）、疲乏（32.1%）和口腔黏膜炎（32.1%）。在舒尼替尼組中，至少20%的患者發生的最常見TRAE（任何級別）為腹瀉（44.4%）、高血壓（39.1%）、口腔黏膜炎（37.4%）、手足綜合征（35.9%）、疲乏（32.1%）和惡心（27.6%）。 5.關于衛材和MSD的戰略合作 2018年3月，衛材和MSD通過一家附屬公司，就LENVIMA的全球共同開發和商業化達成了戰略合作。根據協議，兩家公司將聯合開發、生產LENVIMA并將其商業化。LENVIMA既可作為單藥治療，也可與MSD的抗PD-1治療藥物KEYTRUDA聯合用藥。 除了在幾種不同腫瘤類型中正在進行的評價LENVIMA+KEYTRUDA聯合治療的臨床研究外，兩家公司還通過LEAP（侖伐替尼聯合帕博利珠單抗）臨床項目共同發起了新的臨床研究來評價聯合治療，涉及20余項臨床試驗、14種腫瘤類型（子宮內膜癌、肝細胞癌、黑色素瘤、非小細胞肺癌、腎細胞癌、頭頸部鱗狀細胞癌、尿路上皮癌、膽道癌、結直腸癌、胃癌、膠質母細胞瘤、卵巢癌、胰腺癌和三陰性乳腺癌）。 6.關于衛材株式會社 衛材是一家領先的全球研發制藥公司，總部位于日本，在全球約有10,000名員工。衛材將企業使命定義為“將患者及其家屬的利益放在首位，為提升其福祉做出貢獻”，公司將這種使命稱為關心人類健康（hhc）理念。衛材致力于在腫瘤學和神經病學等醫療需求高度未得到滿足的治療領域提供創新產品，努力實現公司的hhc理念。本著hhc的精神，衛材會進一步履行這一承諾，運用公司擁有的科學專業知識、臨床能力和對患者的了解，發現并開發創新解決方案，幫助解決社會最棘手的未得到滿足的需求，包括被忽視的熱帶病和可持續發展目標。 有關衛材的更多信息，請訪問www.eisai.com（適用于全球）、us.eisai.com（適用于美國）或www.eisai.eu（適用于歐洲、中東、非洲），也可通過Twitter（美國和全球）和LinkedIn（適用于美國）與我們聯系。 1 世界衛生組織國際癌癥研究機構，《腎癌簡報》Cancer Today，2020年。 https://gco.iarc.fr/today/data/factsheets/cancers/29-Kidney-fact-sheet.pdf. 2 世界衛生組織國際癌癥研究機構，《日本簡報》Cancer Today，2020年。 https://gco.iarc.fr/today/data/factsheets/populations/392-japan-fact-sheets.pdf. 3 美國癌癥協會，《有關腎癌的關鍵統計數據》 https://www.cancer.org/cancer/kidney-cancer/about/key-statistics.html 4 Thomas A. Z. et al. 轉移瘤切除術在腎細胞癌伴肉瘤樣分化患者中的作用：匹配對照分析。美國泌尿外科雜志2016年9月；第196（3）期：第678-684頁。 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5014677/. 5 Shinder B et al. 晚期和轉移性腎細胞癌的外科治療：多學科方法Frontiers in Oncology. 2017年；第7期：第107頁。 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5449498/# ffn sectitle. 6 Padala, S. A., Barsouk, A., Thandra, K. C., Saginala, K., Mohammed, A., Vakiti, A., Rawla, P. (2020).腎細胞癌流行病學。世界腫瘤學雜志，第11（3）期，第79-87頁 https://doi.org/10.14740/wjon1279